Sử dụng thuốc giảm đau an toàn ở bệnh nhân xơ gan

SỬ DỤNG THUỐC GIẢM ĐAU Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1. Acetaminophen (APAP) - Paracetamol

1.1. Vai trò và vị trí

Paracetamol là thuốc giảm đau – hạ sốt được ưu tiên hàng đầu ở bệnh nhân xơ gan. Mặc dù có độc tính nội tại trên gan khi quá liều, nhiều nghiên cứu cho thấy paracetamol an toàn khi sử dụng đúng liều ở bệnh nhân xơ gan ổn định [1], [2]. Liều gây suy gan cấp thường >10–15 g [1], cao hơn nhiều so với liều khuyến cáo tối đa 4 g/ngày ở dân số chung.

Ưu điểm của paracetamol so với các thuốc giảm đau khác:

• Không ảnh hưởng đến chức năng thận
• Không làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa
• Không ảnh hưởng đến đáp ứng lợi tiểu
• Không làm khởi phát tình trạng mất bù gan khi dùng đúng liều

1.2. APAP ở người uống rượu nhiều

              Zimmerman và Maddrey ghi nhận các trường hợp tổn thương gan nặng khi dùng APAP đồng thời uống rượu nhiều, kể cả khi dùng trong giới hạn ≤4 g/ngày. Tác giả khuyến cáo người uống rượu mạn tính (>60 g/ngày) nên giới hạn APAP ≤2 g/ngày. Rượu cảm ứng cytochrome P450 2E1 và tình trạng thiếu glutathione ở người nghiện rượu làm tăng hình thành N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) – chất trung gian gây độc gan của APAP [3].
 

1.3. Sử dụng ngắn hạn (<14 ngày)

Nhiều nghiên cứu cho thấy APAP an toàn khi dùng ngắn hạn ở bệnh nhân xơ gan:

• Sử dụng 4 g/ngày trong 5–13 ngày không làm thay đổi lâm sàng hay men gan [1], [4].
• Bệnh nhân xơ gan có nồng độ APAP huyết tương cao hơn nhưng không có dấu hiệu độc tính gan.
• Nghiên cứu gần đây với liều 1,3 g/ngày trong 4 ngày cũng không ghi nhận tổn thương gan.

Kết luận: APAP 3–4 g/ngày an toàn khi dùng ngắn hạn ở bệnh nhân xơ gan ổn định.

1.4. Sử dụng dài hạn (>14 ngày)

          Các nghiên cứu bệnh-chứng cho thấy:

• APAP không làm tăng nguy cơ nhập viện do mất bù gan.
• APAP ở liều tối đa hàng ngày là 3 g/ngày (trong tối đa 2 ngày) hoặc liều hàng ngày là 1 g/ngày (trong tối đa 25 ngày) không liên quan đến suy gan cấp tính [5].

Khuyến cáo:

APAP là thuốc giảm đau ưu tiên hàng đầu ở bệnh nhân xơ gan do không gây độc thận, không làm tăng xuất huyết tiêu hóa và không thúc đẩy mất bù gan khi dùng đúng liều.

• Đau cấp (<14 ngày): 3–4 g/ngày
• Đau mạn tính (≥14 ngày): ≤2 g/ngày
• Tránh tuyệt đối uống rượu trong thời gian sử dụng

2. Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

2.1. NSAID không chọn lọc

NSAID không chọn lọc (như ibuprofen, naproxen, diclofenac đường uống) nhìn chung không được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân xơ gan. Ở bệnh nhân xơ gan, prostaglandin đóng vai trò quan trọng trong duy trì tưới máu thận. Việc ức chế tổng hợp prostaglandin do NSAID gây ra có thể dẫn đến các hậu quả sau [10]:

• Giảm tưới máu thận, làm tăng nguy cơ suy thận cấp và hội chứng gan – thận.
• Giảm đáp ứng với thuốc lợi tiểu, gây hoặc làm nặng thêm cổ trướng.
• Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa, đặc biệt ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Nhiều nghiên cứu quan sát đã ghi nhận mối liên quan giữa sử dụng NSAID và tăng tỷ lệ nhập viện cũng như biến cố xuất huyết ở bệnh nhân xơ gan:

• Tăng 2,9 lần nguy cơ xuất huyết do tăng áp lực tĩnh mạch cửa [6];
• Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên (OR hiệu chỉnh 1,87–1,90) [6];
• Tăng 94% nguy cơ xuất huyết loét dạ dày [7].

NSAID không chọn lọc chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan.

2.2. NSAID chọn lọc COX-2

Celecoxib là thuốc ức chế COX-2 được nghiên cứu nhiều nhất ở bệnh nhân xơ gan [10]. Dữ liệu hiện có cho thấy:

• Có thể cân nhắc sử dụng ngắn hạn (≤5 ngày) ở bệnh nhân xơ gan Child–Pugh A và B. Không khuyến cáo sử dụng kéo dài
• Cần giảm 50% liều ở bệnh nhân Child–Pugh B.
• Tránh sử dụng ở bệnh nhân Child–Pugh C.

Việc sử dụng dài hạn NSAID chọn lọc COX-2 vẫn không được khuyến cáo do thiếu dữ liệu an toàn.

3. Thuốc giảm đau Opioid

Opioid không gây độc gan trực tiếp, nhưng ở bệnh nhân xơ gan, độ thanh thải thuốc giảm và sinh khả dụng đường uống tăng, làm gia tăng nguy cơ tích lũy thuốc và tác dụng phụ trên thần kinh trung ương.

Các nghiên cứu đoàn hệ cho thấy sử dụng opioid ở bệnh nhân xơ gan liên quan đến [8]:

• Tăng nguy cơ bệnh não gan.
• Tăng tỷ lệ nhập viện và kéo dài thời gian nằm viện.
• Giảm chất lượng cuộc sống.
• Tăng nguy cơ sử dụng kéo dài và phụ thuộc thuốc

Nhiều nghiên cứu quan sát cho thấy opioid liên quan đến tăng nguy cơ bệnh não gan và các kết cục lâm sàng xấu ở bệnh nhân xơ gan

Nguyên tắc sử dụng opioid ở bệnh nhân xơ gan là:

• Tránh sử dụng nếu có thể.
• Nếu bắt buộc sử dụng, nên chọn dạng tác dụng ngắn, liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất.
• Tránh các chế phẩm giải phóng kéo dài
• Theo dõi sát tình trạng ý thức và ADR

4. Các thuốc giảm đau và hỗ trợ khác

4.1. Gabapentin và pregabalin

• Thải trừ chủ yếu qua thận
• Ít chuyển hóa qua gan
• Hiếm gây tổn thương gan có ý nghĩa lâm sàng

Có thể sử dụng tương đối an toàn ở bệnh nhân xơ gan, đặc biệt trong điều trị đau thần kinh.

4.2. Duloxetine

Duloxetine đã được báo cáo liên quan đến nhiều trường hợp tổn thương gan, bao gồm cả suy gan nặng. Do đó, thuốc này không được khuyến cáo ở bệnh nhân có bệnh gan mạn tính hoặc xơ gan, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh gan nền hoặc uống rượu.

4.3. Thuốc giảm đau tại chỗ

• Diclofenac dạng bôi: sinh khả dụng toàn thân thấp (<10%), được xem là an toàn hơn so với dạng uống.
• Lidocaine dạng gel hoặc miếng dán: hấp thu toàn thân rất thấp, có thể sử dụng an toàn ở bệnh nhân xơ gan.

II. Khuyến cáo thực hành

• Acetaminophen là thuốc giảm đau ưu tiên hàng đầu ở bệnh nhân xơ gan.
• Tránh NSAID không chọn lọc. Celecoxib (<5 ngày) có thể sử dụng ở bệnh nhân xơ gan Child’s A và B (giảm 50% liều).
• Hạn chế tối đa opioid; nếu cần, chỉ dùng ngắn hạn và dạng tác dụng nhanh.
• Có thể cân nhắc gabapentin, pregabalin; cần thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân bị não gan.
• Lidocain và diclofenac dùng tại chỗ an toàn
• Luôn đánh giá mức độ xơ gan (Child–Pugh, MELD), chức năng thận và nguy cơ não gan trước khi kê đơn.

• Việc sử dụng thuốc giảm đau ở bệnh nhân xơ gan đòi hỏi cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích kiểm soát đau và nguy cơ gây biến cố. Dựa trên các bằng chứng hiện nay, acetaminophen với liều phù hợp vẫn là lựa chọn an toàn và hiệu quả nhất. Các thuốc khác cần được lựa chọn thận trọng, cá thể hóa cho từng bệnh nhân nhằm đảm bảo an toàn và nâng cao chất lượng cuộc sống.